阿爾茨海默病（AD）是一種潛伏、漸進(jìn)性和不可逆的腦部疾病，以65歲以上人群高發(fā)。目前AD的治療目標(biāo)是，在減緩或延遲癥狀的同時(shí)維持身體功能和能力。輕度至中度AD治療藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏。多奈哌齊也用于治療中度至重度AD，單獨(dú)或與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛組合使用。這些神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物可暫時(shí)改善癥狀，但患者仍會(huì)遭遇認(rèn)知能力逐漸惡化，以及精神疾病、躁動(dòng)、抑郁和睡眠障礙。

　　目前AD治療新藥開(kāi)發(fā)的主要熱點(diǎn)是Aβ聚集抑制和Aβ清除。一些Aβ或tau蛋白的靶點(diǎn)免疫治療新藥正在進(jìn)行深入的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，小分子BACE1抑制劑也開(kāi)始大規(guī)模進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

　　AD治療藥物的療效驗(yàn)證是非常困難的，許多處于晚期臨床試驗(yàn)的候選藥物都未能滿足主要終點(diǎn)，例如AN1792（楊森/輝瑞）和bapineuzumab（輝瑞）。研究人員正把他們的重點(diǎn)從輕度到中度AD，轉(zhuǎn)向前驅(qū)或輕度AD，希望發(fā)現(xiàn)減緩病情進(jìn)展的潛在候選藥物。

　　Aβ特異性單抗

　　目前有7個(gè)在研新藥，其中有3個(gè)已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段

　　AD的被動(dòng)免疫治療是靶向于特定表位或Aβ致病性構(gòu)象的單克隆抗體（mAb）。在2012年宣布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中，Solanezumab（禮來(lái)）與單體Aβ結(jié)合并防止其聚集，但未能改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能。目前該藥正在對(duì)輕度AD患者進(jìn)行大型Ⅲ期研究（EXPEDITION3），預(yù)計(jì)2016年10月完成。

　　Gantenerumab（羅氏/基因泰克）是一種結(jié)合在Aβ的N-末端表位的單克隆抗體。Gantenerumab可結(jié)合低聚和纖維狀A(yù)β，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬細(xì)胞清除斑塊。此前一項(xiàng)治療輕度至中度AD患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)遭遇失敗，目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)針對(duì)早期階段AD患者。結(jié)果表明，Gantenerumab顯著降低腦脊液（CSF）中tau蛋白的水平，但沒(méi)有顯著減少腦脊液Aβ水平。研究人員認(rèn)為，需要更高劑量的Gantenerumab才能達(dá)到有臨床意義。

　　Crenezumab（羅氏/基因泰克/ACImmune）是結(jié)合到不同形式Aβ（單體，低聚物和原纖維）的單克隆抗體。在2014年宣布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)Crenezumab沒(méi)能減緩輕度至中度AD患者的認(rèn)知能力下降。然而結(jié)果表明，高劑量Crenezumab對(duì)輕度AD有效，并于2015年初宣布進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

　　Aducanumab（BiogenIdec公司）是一種僅靶向于聚集Aβ形式的單克隆抗體。盡管該抗體穿過(guò)血腦屏障的能力差，但由于其在血漿中的半衰期顯著延長(zhǎng)，Aducanumab可以在腦中累積。Ⅰb期試驗(yàn)（PRIME）早期數(shù)據(jù)顯示，Aducanumab可以顯著減少Aβ沉積。在2015年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)會(huì)議公布的PRIME數(shù)據(jù)顯示，Aducanumab中間劑量治療一年后并沒(méi)有顯著減少認(rèn)知功能減退，而副作用率相對(duì)較高。Aducanumab已進(jìn)行另外兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EMERGE，ENGAGE），以進(jìn)一步探討其對(duì)前驅(qū)或輕度AD的療效和安全性。其他處于早期臨床開(kāi)發(fā)靶向Aβ單克隆抗體包括AAB-003（楊森/輝瑞）、N3pG-Aβ（禮來(lái)）和MEDI1814（阿斯利康）。

　　在研疫苗

　　2個(gè)Aβ疫苗和1個(gè)抗tau疫苗，都處于Ⅰ期或Ⅱ期階段

　　AD的另一種免疫治療方法是主動(dòng)接種疫苗。CAD106（諾華/Cytos）含有QB-病毒樣顆粒Aβ肽的氨基酸1-6的多個(gè)拷貝。Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，CAD106誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可能治療輕度AD。ACI-24（ACImmune）是含Aβ氨基酸1-15的脂質(zhì)體疫苗，臨床前研究顯示可減少斑塊和恢復(fù)記憶功能。ACI-24一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)于2009年開(kāi)始執(zhí)行，但臨床數(shù)據(jù)尚未公布。

　　ACI-35（ACImmune/楊森）是一種磷酸化tau蛋白特異性疫苗，目前處于Ⅰb期臨床試驗(yàn)中。

　　BACE1抑制劑

　　4個(gè)在研新藥，進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床階段

　　作為減少有害Aβ重要的化合物，BACE1抑制劑研究已進(jìn)行了多年。然而到目前為止，沒(méi)有一個(gè)能通過(guò)安全性和有效性研究。

　　研究zui為深入的是MK-8931（默沙東），Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，MK-8931可使腦脊液中Aβ的水平減少達(dá)90%，并清除Ⅱ/Ⅲ期治療輕度至中度AD研究的安全障礙。作為MK-8931針對(duì)所有AD階段研究戰(zhàn)略計(jì)劃測(cè)試的一部分，其中一項(xiàng)涉及1500例患有前驅(qū)AD患者的Ⅲ期試驗(yàn)（APECS）于2013年11月開(kāi)始。

　　另一個(gè)有希望的BACE1抑制劑是AZD3293（阿斯利康/禮來(lái)）。在Ⅰ期研究中，AZD3293下調(diào)腦脊液中Aβ水平達(dá)75%。2014年9月，AZD3293被推進(jìn)到治療輕度AD的Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)（AMARANTH）。

　　此外，BACE1抑制劑JNJ-54861911（楊森）Ⅰ期研究結(jié)果證明其可持續(xù)減少腦脊液中Aβ水平（高達(dá)95%）。JNJ-54861911針對(duì)患者前驅(qū)AD的Ⅱ期試驗(yàn)已經(jīng)完成，對(duì)輕度AD患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。

　　另一只BACE1抑制劑為E2609（衛(wèi)材），已完成8項(xiàng)Ⅰ期研究，其中降低腦脊液中Aβ可達(dá)80%，治療前驅(qū)或輕度至中度AD患者的Ⅱ期研究于2014年11月開(kāi)始。

　　其他在研藥

　　Tau聚集抑制劑、RAGE抑制劑等

　　許多tau蛋白聚集抑制劑也正在開(kāi)發(fā)中，TRx0237（TauRx治療）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成患者招募。TRx0237是第二代tau聚集抑制劑，其活性部分可防止tau蛋白的錯(cuò)誤折疊。

　　晚期糖化終產(chǎn)物受體（RAGE）被認(rèn)為是通過(guò)其在海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的作用進(jìn)行介導(dǎo)Aβ相關(guān)的功能障礙。臨床前證據(jù)表明，抑制RAGE介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)改善認(rèn)知有效。RAGE抑制劑azeliragon（vTv治療）獲得FDA快速審評(píng)，并已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。