葛根素可促進腫瘤MDR難題的解決

日前，第二軍醫大學附屬長征醫院進行的一項動物體外實驗發現，中藥葛根的有效成分葛根素可通過減少P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關蛋白（MRP）表達逆轉腫瘤細胞MDR。腫瘤細胞產生的多藥耐藥性（MDR）是化療失敗的重要原因之一。

研究人員用50只無胸腺裸鼠建立人胃腺癌耐藥細胞SCC-7901/VCR原位移植耐藥模型，在模型建立次日隨機分為生理鹽水組、5-氟尿嘧啶（5-FU）組、5-FU+葛根素組、5-FU+異博定組、葛根素組。給藥3周后比較各組局部浸潤、遠處臟器(肝脾)及淋巴結轉移情況，稱取瘤重計算各組抑瘤率，應用免疫組化法檢測各組胃癌組織中P-gp及MRP的表達情況。

結果表明，化療組臟器轉移率均較生理鹽水組明顯降低，葛根素組與生理鹽水組相比無顯著性差異。5-FU+葛根素組的抑瘤率(34.25％)高于5-FU組(11.02％)，P-gp、MRP表達明顯低于5-FU組，但遠處臟器轉移率與5-FU組相比無統計學意義。葛根素組抑瘤率、遠處臟器轉移率與生理鹽水組比較無統計學意義，但P-gp、MRP表達與生理鹽水組比較有顯著差異。說明葛根素能逆轉裸鼠原位移植瘤的多藥耐藥性，其逆轉機理與促使P-gp、MRP表達減少有關。

通過對以上兩個蛋白表達的檢測，本研究發現，P-gp和MRP蛋白參與了葛根素逆轉胃癌多藥耐藥性的過程，葛根素可以促使P-gp和MRP表達減少，增加了化療藥物在腫瘤細胞內的濃度和積聚，增強其療效。同時常規劑量的葛根素盡管無明顯的抑瘤效應，但仍然能夠檢測到P-gp和MRP表達顯著減少，更加驗證了葛根素的逆轉作用。但其逆轉腫瘤多藥耐藥性的作用還有待于臨床的進一步驗證，其作用機理更需要深入細致的研究。

研究人員介紹，根據前期研究結果，5-FU對于敏感細胞胃癌裸鼠模型的抑瘤率為51.3％。本實驗5-FU組的瘤重與生理鹽水組相比差異明顯，抑瘤率為18.11％，而平均體積與生理鹽水組相比無統計學意義。因此可以認為，耐藥性導致了5-FU的抑瘤率下降。5-FU與葛根素同時應用后，抑瘤率從18.11％升至56.69％，與生理鹽水組相比差異顯著。因為葛根素對腫瘤基本無殺傷作用，所以結合體外實驗結果，可以得葛根素能逆轉腫瘤對5-FU的耐藥性，增強5-FU殺傷力的結論。

P-gp與MRP過表達是腫瘤耐藥機制中研究多的，現認為二者是MDR發生的主要機制。P-gp是mdr-1基因編碼的分子量為170KD的跨膜轉運蛋白，作為能量依賴的藥物外排泵，可將化療藥物主動泵出細胞外，降低細胞毒-藥物在細胞的積累，從而減輕藥物對其本身的殺傷。MRP是mrp基因編碼的由1531個氨基酸殘基構成的糖蛋白，分子量為190KD。Bre鄄uningcr等研究表明，MRP在細胞膜及細胞漿內均可表達，分別引起細胞內藥物累積障礙和分布異常，從而導致腫瘤細胞對多種化療藥物的耐藥性。